含三氟甲基的有机芳香化合物与同类有机分子相比,表现出更好的理化性质和生物活性,如强电负性的氟原子会改变化合物分子的偶极距,键合力强的C—F键有助于有机物分子适应生物体内的代谢功能^[1-2]。与此同时,分子的脂溶性也会随着三氟甲基的引入而得到增强,有助于药物分子在生物体内的吸收从而起到更好的治疗效果^[3-4]。因此,含三氟甲基化的芳香化合物被广泛地应用于生物医药领域。而香豆素类化合物是一种存在于天然植物中的重要化合物,同时也是合成各种功能材料的重要原料^[5-6]。该类衍生物不仅具有广泛的生物活性^[7-9],如抗艾滋病、抗癌、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗凝血等,而且还具有很高的光稳定性和荧光量子产率^[10-12],因此被广泛应用于荧光探针、荧光染料、非线性光学材料和太阳能收集材料等领域^[13]。

含氟香豆素类化合物的合成引起研究者的日益关注。彭明生等^[14]报道了一种含氟香豆素类荧光探针化合物,它对Hg²⁺具有优异的荧光选择性和抗干扰能力; Dayanand等^[15]报道的螺苯二氮卓取代的含氟香豆素化合物已经被证实具有良好的抗焦虑活性。因此,设计合成结构新颖的香豆素类化合物特别是含氟香豆素类化合物,并探索其潜在应用价值具有重要的研究意义。早在2011年,赵刚等^[16]研究了三氟甲基取代的4-苯乙烯化合物的合成方法,但并未将该方法应用于香豆素类化合物的合成中。基于课题组的前期研究^[17],本研究以3-氰基-4-甲基-香豆素和2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-酮为起始原料,将香豆素骨架引入目标产物中,通过考察不同有机/无机碱及反应溶剂对反应的影响,制备了三氟甲基取代的苯乙烯基香豆素化合物,为含氟苯乙烯香豆素类衍生物提供了一种新的合成方法。

邻羟基苯乙酮、氰基乙酸乙酯、乙酸铵、2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-酮、有机/无机碱等化学品,以及试验所用分析纯溶剂如乙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇等,均购自萨恩化学技术(上海)有限公司。3-氰基-4-甲基香豆素参照文献[18]制得。

核磁共振仪AV500(德国布鲁克公司)、安捷伦1290-6530液质联用仪(广东晟泽科技有限公司)、磁力搅拌低温槽EYELA PSL-1810(日本东京理化器械株式会社)、电子分析天平BSA224S(德国赛多利斯集团)、旋转蒸发仪N-1300D-W(日本东京理化器械株式会社)。

以邻羟基苯乙酮和氰基乙酸乙酯为反应原料,按照以下方法制得3-氰基-4-甲基香豆素:将邻羟基苯乙酮(10 mmol)、氰基乙酸乙酯(15 mmol)及乙酸铵(25 mmol)依次加入50 mL单颈圆底烧瓶中,在油浴温度150～170 ℃下加热反应2～5 h。待邻羟基苯乙酮反应完全后,将混合物冷却至室温,之后加入10 mL乙醇溶剂,于室温条件下继续反应12 h。终止反应后,过滤,所得固体用丙酮及水混合溶剂重结晶,干燥后制得化合物3-氰基-4-甲基香豆素。

在5 mL单颈圆底烧瓶中加入3-氰基-4-甲基香豆素(0.1 mmol),溶剂乙酸乙酯(1.0 mL),于室温搅拌反应3 min。之后加入2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-酮(0.3 mmol)及催化剂DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)(0.01 mmol),继续于室温反应。薄层色谱跟踪反应,待反应结束后,旋蒸除去溶剂,所得混合物直接经柱层析分离提纯(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5),制备得到三氟甲基取代的4-苯乙烯基香豆素。

以2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-酮1a和3-氰基-4-甲基-香豆素2a为反应起始原料,二氯甲烷为反应溶剂,考察了实验室常见有机碱如三乙胺、DBU、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺、哌啶及常用无机碱如氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾的催化性能,Vinylogous-aldol(插烯羟醛)重排反应如图1所示。

图1 Vinylogous-aldol重排反应
Fig.1 Vinylogous-aldol rearrangement reaction

催化剂及其用量的试验结果见表1。由表1可知:以摩尔百分比为10%的DBU为催化剂时可高效催化反应的进行,所生成的目标产物以E(反)式构型为主,产率达94%; 而用其他有机碱催化时,反应进行缓慢,仅生成微量目标产物。以无机碱氢氧化钠和碳酸钾为催化剂时,则以中等产率制得目标产物,所得烯烃顺反异构选择性(Z/E)较差; 而无机强碱碳酸铯则表现出良好的催化性能,产率高达91%,同时产物顺反异构选择性较好。综合以上试验结果,DBU催化效果最佳,且当催化剂摩尔百分比为5%时,仍可以较高产率制备得到目标化合物3a,但所需反应时间较长且顺反异构选择性下降,因此本试验以摩尔百分比为10%的DBU作为该重排反应催化剂用量,所得产物经X射线单晶衍射分析为E式构型。

表1 催化剂及其用量的试验结果
Table 1 Test results of catalysts and their loadings

在最佳催化剂DBU摩尔百分比为10%的条件下,进一步考察了不同溶剂对反应的影响。反应溶剂的优化试验结果见表2。由表2可知:以二氯甲烷作为反应溶剂时,反应速度最快,所得产物产率较高,顺反异构选择性好; 而以乙酸乙酯作为反应溶剂时,产率高达94%且顺反异构选择性高达1:39; 以极性质子型溶剂甲醇作为反应介质时,反应不进行; 其他溶剂的试验结果均不理想。因此,该反应的最佳条件如下:催化剂为DBU(摩尔百分比10%),溶剂为乙酸乙酯,反应浓度为0.1 mol/L,于室温反应1.5 h。

表2 反应溶剂的优化试验结果
Table 2 Optimized test results of reaction solvents

在确定最佳反应条件的基础上,我们对底物的普适性进行了研究。三氟甲基取代的4-苯乙烯基香豆素底物普适性考察见表3,结果表明,2,2,2-三氟苯乙酮衍生物和4-甲基香豆素衍生物在芳环的不同位置连有供电子取代基如卤素或吸电子取代基如甲基、甲氧基时,反应都表现出良好的兼容性,均以较高产率和较好顺反异构选择性得到三氟甲基取代的苯乙烯基香豆素化合物(3a—3h)。当萘基取代三氟苯乙酮参与反应时,反应情况良好,以89%的产率得到香豆素化合物3f。该反应在摩尔浓度为10% DBU的催化条件下,构建了8个三氟甲基取代的4-苯乙烯基香豆素化合物。所得产物经核磁¹H NMR、¹³C NMR、¹⁹F NMR及高分辨质谱ESI-MS分析表征。

表3 三氟甲基取代的4-苯乙烯基香豆素底物普适性考察
Table 3 Universality tests of substrates of trifluoromethyl substituted 4-styrylcoumarins

最后,试验对三氟甲基取代的4-苯乙烯基香豆素3a进行单晶培养及X射线单晶衍射分析,确定产物为E式构型,化合物3a的单晶结构与分子结构式如图2所示。

图2 化合物3a的单晶结构与分子结构式
Fig.2 X-ray structure and molecular structure formula of compound 3a

Vinylogous-aldol重排反应历程如图3所示,根据文献[16]及试验结果,我们对该反应提出可能的反应历程。3-氰基-4甲基香豆素在DBU作用下去质子化后生成中间体B,再与2,2,2-三氟-1-苯乙烷酮发生羟醛缩合反应,得中间体C,之后经分子内环化得中间体D,最后经重排反应得到终产物3a。

图3 Vinylogous-aldol重排反应历程
Fig.3 Process of vinylogous-aldol rearrangement reaction

本研究报道了DBU催化构建三氟甲基取代的4-苯乙烯基香豆素的合成方法,获得8个新颖的苯乙烯香豆素类化合物3a—3h,产物以E式构型为主,产率为78%～95%。产物经核磁¹H NMR、¹³C NMR、¹⁹F NMR与高分辨率质谱ESI-MS及X-ray单晶衍射分析确定所含烯烃构型,并提出可能的反应机理。本研究为含氟苯乙烯基香豆素类化合物的合成提供了制备方法,也可为生物医药、功能材料等领域相关化合物的制备提供参考。